Quando sua mãe recebeu o email do especialista, Yuna Lee já tinha quase dois anos de idade, e estava envolvida um mistério médico. Vítima de convulsões que faziam com que seu corpo tremesse violentamente e de choro inconsolável, a menina não falava, não andava e não conseguia ficar em pé.

“Por que ela sofre tanto?”, era a questão que angustiava Soo-Kyung Lee, a mãe da menina.

Ressonâncias magnéticas cerebrais, testes genéticos e exames neurológicos não conseguiam encontrar respostas. Mas quando ela recebeu um email que apontava para a possibilidade de que a menina talvez portasse uma mutação em um gene chamado FOXG1, Soo-Kyung ficou atônita.

“Eu sabia o que era aquele gene”, ela disse.

Muito pouca gente no planeta teria compreendido a informação. Mas Soo-Kyung é especialista em genética do cérebro —”uma estrela”, de acordo com Robert Riddle, médico e diretor do programa de neurogenética do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrames dos Estados Unidos.

Soo-Kyung, bióloga do desenvolvimento na Universidade de Saúde e Ciências do Oregon, trabalha há anos com a família FOX de genes. “Sei o quanto o FOXG1 é crítico para o desenvolvimento do cérebro”, ela afirmou.

Soo-Kyung também sabia que mutações nocivas do FOXG1 são espantosamente raras e usualmente não hereditárias —o gene passa por mutações espontaneamente durante a gestação. O número de pacientes conhecidos da Síndrome do FOXG1, uma condição médica que ganhou classificação separada como doença apenas recentemente, é de apenas 300 no planeta. A probabilidade de que sua filha fosse uma dessas pessoas era infinitesimal.

“É uma história espantosa”, disse Riddle. “Uma pesquisadora de ciência básica que trabalha em algo que pode ajudar a humanidade, e a mesma questão afeta sua filha diretamente.”

Soo-Kyung e sua filha foram lançadas ao mar bravio das mutações genéticas recém-identificadas, dos novos diagnósticos, e das respostas que despertam novas perguntas. A capacidade de sequenciamento do genoma, desenvolvida há relativamente pouco tempo, gerou uma frenética corrida do ouro, vinculando doenças misteriosas a mutações específicas —muitas das quais aleatórias, e não transmitidas de forma hereditária.

Novas pesquisas demonstram que, a cada ano, cerca de 400 mil bebês nascem em todo o mundo portando distúrbios neurológicos causados por mutações aleatórias, disse Matthew Hurles, diretor de genética humana no Wellcome Trust Sanger Institute. Com a queda no preço do sequenciamento, mais crianças receberão diagnósticos específicos como o da Síndrome do FOXG1, dizem médicos.

Esse surto de novas descoberta um dia poderá ajudar os médicos a tratar ou prevenir certos danos ao cérebro. “Costumávamos classificar tudo isso como autismo ou alguma outra coisa”, disse Joseph Gleeson, médico especializado em neurogenética na Universidade da Califórnia em San Diego. “Esses avanços estão realmente mudando a maneira pela qual os médicos pensam sobre doenças.”

Tentando encontrar um ponto de equilíbrio entre seus deveres científicos e maternos, Soo-Kyung se viu em posição perfeita para concentrar suas pesquisas no distúrbio que atinge sua filha. Com ajuda de Jae Lee, 57, seu marido, também pesquisador na universidade, ela está estudando como funciona o gene FOXG1 e por que mutações como a encontrada em Yuna são tão devastadoras.

“Nosso objetivo final é encontrar um tratamento melhor para os pacientes da Síndrome do FOXG1”, ela disse. Seu objetivo no dia a dia é ajudar Yuna a realizar pequenos avanços em seu desenvolvimento.

Yuna tem oito anos, e é uma menina, que ainda usa um macacão semelhante ao de um bebê, sobre uma fralda. “Cognitivamente, ela tem o equivalente a 18 meses de idade”, diz Jae.

Uma grande realização seria conseguir com que Yuna indicasse quando sua fralda está molhada. Ou que ela conseguisse se manter em pé quando eles a erguem no canto da cozinha, e deixam de segurá-la por uma fração de segundo. “Se Yuna não cai de imediato”, disse Soo-Kyung, “para nós isso é um sucesso”.

“O cérebro da minha filha está tão danificado”, disse Soo-Kyung, com os olhos marejados de lágrimas. “Será que conseguiremos recuperar qualquer de suas capacidades?”

Quando a filha do casal nasceu, em janeiro de 2010 em Houston, o sudeste do Texas estava passando por uma rara nevasca. Isso inspirou os Lee, então professores do Baylor College of Medicine, a lhe dar o nome “Yuna”, que significa “menina da neve” em um dialeto coreano. O segundo nome que eles escolheram foi “Heidi”, uma alusão a picos nevados.

“Ela era completamente normal”, disse Jae. “Nós brincamos tentando imaginar o que viria a seguir. A mãe de Yuna é uma pessoa muito inteligente, e por isso pensamos que [a menina] certamente tornaria o mundo melhor.”

Mas logo começaram a surgir indicações perturbadoras. Yuna muitas vezes não reagia a sons. Enfrentava dificuldades para beber leite, seja na amamentação, seja na mamadeira. O pouco que ela conseguia engolir, logo vomitava. “Parecia uma pessoa que sofre de desnutrição”, disse Soo-Kyung.

Um médico disse que a circunferência da cabeça da menina não estava crescendo o bastante. Em seguida, Yuna começou a sofrer convulsões, que muitas vezes forçavam os Lee a levá-la ao pronto-socorro. Ela chorava de modo tão persistente que Soo-Kyung teve de assegurar aos vizinhos que a menina não estava sofrendo abusos.

“O que fiz de errado?”, Soo-Kyung se questionava. Será que tinha comido alguma coisa que infectou Yuna, durante a gravidez? “Eu viajei muito durante a gravidez, para ir a seminários —será que me estressei demais?”

Pouco depois do segundo aniversário de Yuna, Soo-Kyung viajou a Washington para participar de um painel dos Institutos Nacionais de Saúde americanos que revisaria pedidos de verba apresentados por pesquisadores sobre o desenvolvimento do cérebro. Em um jantar, ela se viu sentada ao lado de David Rowitch, um respeitado médico e neurocientista especializado em questão neonatais, que ela só conhecia por reputação.

“Ela começou a me contar o que estava acontecendo com sua filha”, recordou Rowitch, hoje professor e diretor de pediatria da Universidade de Cambridge e na época professor na Universidade da Califórnia em San Francisco. Ele não tinha respostas a sugerir, mas se ofereceu para enviar imagens de ressonância magnética do cérebro de Yuna para o “maior especialista mundial” em neurorradiologia, Jim Barkovich, da Universidade da Califórnia em San Francisco.

Barkovich disse que as imagens do cérebro de Yuna revelavam um padrão muito incomum, que ele jamais havia visto em décadas de avaliação de imagens cerebrais que lhe são encaminhadas de todo o mundo. O córtex cerebral de Yuna apresenta uma matéria branca anormal, o que significa que provavelmente havia células morrendo, ele disse. O corpo caloso, o corredor por meio do qual as células dos hemisférios direito e esquerdo do cérebro se comunicam, era fino demais.

Pesquisando a literatura científica, ele disse: “encontrei um gene que parecia se expressar nessa área, e descobri que, quando sofre mutações, ele causa padrão muito semelhante”. O gene era o FOXG1.

O gene FOXG1 é tão crucial que seu nome original era “Fator Cerebral 1”, disse William Dobyns, professor de pediatria e neurologia na Universidade de Washington, que em 2011 publicou um estudo recomendando o estabelecimento de um diagnóstico específico: Síndrome do FOXG1. “É um dos genes mais importantes para o desenvolvimento do cérebro.”

O FOXG1 oferece instruções a uma proteína que ajuda outros genes a se ativarem e desativarem. O gene ajuda em três estágios vitais no desenvolvimento cerebral dos fetos: delinear as regiões superior e inferior, ajustar o número de células nervosas produzidas e estabelecer a organização de todo o córtex, disse Dobyns.

Assim, quando o email de Barkovich afirmou que ele não se surpreenderia se isso fosse uma mutação do FOXG1, o coração de Soo-Kyung ficou apertado. “Isso é impensável”, ela refletiu, com desespero.

O neurologista que estava tratando Yuna se recusou a autorizar uma análise do FOXG1, considerando a ideia improvável —e irrelevante, porque não alteraria o tratamento da menina, disse Soo-Kyung.

Por isso ela decidiu sequenciar o gene por conta própria, e se preparou para solicitar permissão da universidade, porque seu laboratório só conduzia experiências com animais. Logo em seguida, ela engravidou de novo. Isso ofereceu justificativa para uma análise profissional do gene de Yuna, para determinar se havia uma mutação transmissível que os Lee pudessem conferir também ao seu segundo filho.

Quando os resultados demonstraram mutação no FOXG1, Soo-Kyung solicitou os dados brutos do teste, na esperança de identificar um erro do laboratório. Mas ao avaliar os dados, ela identificou o problema imediatamente: faltava a Yuna o nucleotídeo número 256, no 86º aminoácido de uma cópia do FOXG1, que tem 489 aminoácidos.

Era uma mutação aleatória, e por isso ela sentiu alívio por seu segundo filho estar exposto a baixo risco. Mas a localização da mutação na sequência de DNA havia dado a Yuna um cérebro menor e de funcionamento incompleto. Uma única mutação havia desabilitado todo o gene.

O longo corredor da Bridlemile Elementary School é tanto um campo minado quanto um laboratório, para Yuna. Em uma cadeia de rodas ou andador especial., ela é orientada por uma terapeuta, Audrey Lungershausen, que tenta impedi-la de pegar os desenhos ou os casacos dos colegas, e a encoraja a identificar bolas, e rostos em um mural.

Soo-Kyung também enfrenta um percurso desafiador. Em junho de 2016, o estresse a derrubou. O diagnóstico foi neurite vestibular, uma infecção que envolve os nervos que ligam o cérebro ao ouvido, e ela passou semanas de cama, enfrentando dificuldades para se levantar. Ela continua a sofrer de vertigens e náusea, ao caminhar nos corredores de seu laboratório, como se eu estivesse em um navio que não para de se mover.

Sua perda de capacidade, que ao menos em parte espelha a de sua filha, a ajuda a compreender “o mundo que Yuna precisa enfrentar; com sua capacidade limitada de controlar seu corpo, isso deve ser realmente assustador para ela”, disse Soo-Kyung.

Embora o problema de Yuna confira importância pessoal ao trabalho de Soo-Kyung, a doença que ela está enfrentando torna as coisas mais difíceis. Ela não pode passar mais de 25 minutos diante do computador, lê com um filtro amarelo frequentemente usado por crianças autistas, e faz exercícios visuais usando imagens de papel afixadas às paredes de seu escritório.

Como Yuna, Soo-Kyung precisou de terapia física, ocupacional e de fala. Um psiquiatra lhe receitou um antidepressivo. Em lugar de dormir no quarto de Yuna, Soo-Kyung começou a bloquear o som e a luz ao dormir em um colchão posicionado no chão do closet do quarto de casal de sua casa. “Dizem que eu talvez não recupere minha condição normal”, ela disse.

Estudo

Muito antes de Yuna nascer, Soo-Kyung encontrou por acaso uma pesquisa que ela considerou fascinante, e demonstrava que ratos que não portam genes FOXG1 não formam cérebros. A mesma constatação se aplicaria a seres humanos. “Não existe uma pessoa desprovida das duas cópias do gene”, disse Riddle. “Ninguém sobreviveria a isso.”

Soo-Kyung disse a Jae que um dia gostaria de estudar como o FOXG1 determina o desenvolvimento do cérebro. “Então Yuna chegou”, disse Jae.

Agora, estudando cérebros de ratos, os Lee identificaram genes que interagem com o FOXG1, o que ajuda a explicar por que uma cópia danificada do FOXG1 prejudica a capacidade do corpo caloso para transmitir sinais de um hemisfério cerebral ao outro. “Hoje compreendemos como esse gene funciona e para que fim”, disse Soo-Kyung.

Restam muitos mistérios. As mutações individuais do FOXG1 afetam funções genéticas diferentemente, e por isso os sintomas de um portador da mutação podem diferir com relação aos de outro.

Por exemplo, Charles Nelson 3º, especialista em desenvolvimento infantil e distúrbios nervosos do desenvolvimento no Hospital Boston Children e na escola de medicina da Universidade Harvard, avaliou dois pacientes com dez anos de idade que portam mutações em pontos diferentes da sequência, e apresentam níveis bastante distintos de disfunção.

Como pacientes como Yuna, que tem um gene FOXG1 funcional e um disfuncional, produzem metade da proteína FOXG1 necessária, Soo-Kyung imagina se terapia genética poderia restaurar parte da proteína ou estimular a atividade proteica do gene funcional.

Mas o motivo do FOXG1 ser tão crucial em estágios primários de desenvolvimento, disse Rowitch, “não creio que seja possível voltar ao assunto depois de o bebê nascer, e reconstruir seu cérebro”.

Ainda assim, Dobyns disse: “Será que há partes da Síndrome do FOXG1 que seremos capazes de resolver quando compreendermos melhor a questão? Certamente, pelo menos quanto a algumas partes do problema”.

Evolução

Quando Yuna tinha seis anos, Soo-Kyung estava meio dormindo na cama e percebeu algo de extraordinário: a menina estava sentada.

“Será que estou sonhando?”, ela se questionou. A menina não havia conseguido desenvolver essa capacidade, que os bebês em geral desenvolvem aos seis meses de idade, apesar de anos de trabalho.

Os fisioterapeutas haviam suspendido as sessões de Yuna, afirmando que não valia a pena insistir porque ela não estava realizando progressos, recordou Soo-Kyung. Ela começou a insistir com Yuna para que tentasse se sentar, usando o cotovelo como apoio, sem ter certeza de que a menina a entendia.

“Repentinamente ela estava sentada, e não sei como isso aconteceu”. Soo-Kyung imaginou que fosse apenas um acaso —mas Yuna depois disso parece ter se habituado a se sentar sem ajuda.

Especialistas dizem que muito pouco é conhecido sobre distúrbios neurológicos identificados recentemente, e que portanto é difícil determinar os limites para o desenvolvimento de uma criança.

Mas os Lee acreditam que o sucesso de Yuna ao aprender a se sentar demonstra que, se perseverarem, a menina poderá realizar progressos incrementais. O próximo objetivo deles é que Yuna comunique quando está com fome, desconfortável, ou se quer alguma coisa.

Terapeutas de fala não conseguiram ensinar Yuna a apertar um botão que ativa uma voz gravada para dizer coisas como “mais”. Diana Deaibes, patologista de fala e linguagem do Hospital Shriners para Crianças, disse que não sabe se ela compreende o que está ouvindo.

Mas os Lee se recusaram a permitir que o Shriners suspendesse a terapia de fala, instando os terapeutas a continuar tentando ensinar Yuna a voltar seus olhos para as coisas que ela quer. “Nós insistimos”, disse Jae  —que estava otimista ainda que eles tivessem tentando comunicação visual anteriormente, sem sucesso—, “e foi péssimo —ela não conseguiu fazê-lo.”

Deaibes tentou imagens, e depois programas de computador que rastreiam os movimentos dos olhos de Yuna. A terapeuta segurando o corpo de Yuna para ajudá-la a controlar seus movimentos reflexos. Yuna agora consegue olhar para um ponto fixo por três segundos, fazendo com que portas de estábulos se abram em uma fazenda computadorizada, e ativando outras respostas no computador. Os Lee esperam treinar Yuna para escolher brinquedos ou livros com o olhar.

Na escola, Yuna assiste aulas em uma turma regular de segunda série, onde a exposição social a ajuda e ensina os outros alunos, disse Brad Pearson, o diretor da escola Bridlemile.

Hoje, ela responde cada vez mais frequentemente, por meio de contato visual e ruídos, quando seu nome é mencionado, e raramente coloca materiais escolares na boca, disse Jim Steranko, que é professor de Yuna no centro de recursos de aprendizado da escola.

Lungershausen ajuda Yuna em todas as atividades, o que inclui alimentação e troca de fraldas. Em uma aula recente na qual os estudantes estavam aprendendo frações, ela recortou formas coloridas em papel para que Yuna brincasse.

“Tivemos alguns dias ruins”, disse Lungershausen. Mas ela disse que a menina reconhece cada vez mais frases como “vamos encontrar a porta da biblioteca”; que ela levou um lenço de papel ao nariz, quando isso foi sugerido; e que “pegou na minha mão, e a beijou deliberadamente —a primeira vez desde que a conheço”.

Yuna pesa 18 quilos, quase cinco quilos a menos que seu irmão mais novo, Joon, 5, que começou a ajudar nos cuidados com a irmã.

Um dia, depois que a enfermeira bancada pelo estado para Yuna, Anne Marie Nguyen, a banhou e a posicionou em uma mesa para secá-la, Joon, anunciando que tinha acabado de “ir ao banheiro”, penteou o cabelo de Yuna. Vendo-a arrancar a capa do termostato do banheiro, Joon afastou as mãos de Yuna da parede, dizendo: “Não mexa nisso”.

Quando Soo-Kyung volta do laboratório em que manipula genes de cérebros de ratos e galinhas, ela se senta no chão da sala de brinquedos e acompanha os esforços de Yuna, que engatinha e, por fim, consegue se sentar. A mãe a coloca em um andador especial, usado para treiná-la para caminhar, e, acenando com brinquedos, estimula a menina a acionar o andador com os pés.

Em seguida vem a conversa diária da menina com seus avós na Coreia do Sul, via FaceTime. Eles cantam e mostram imagens, e os olhos de Yuna os acompanham intermitentemente. Depois, Jae toca violão; Soo-Kyung segura Yuna no colo, e impede que ela mexa com o instrumento. Yuna sorri e se move, como que dançando.

Soo-Kyung não costumava mencionar a filha aos colegas cientistas, mas recentemente passou a agradecer a menina, em suas apresentações.

“Eu tinha medo a cada dia de não tê-la comigo no dia seguinte”, disse Soo-Kyung, com a voz embargada. “Mas ela fez coisas maravilhosas, que nem ousávamos sonhar. Assim, como alguém pode dizer que ela jamais poderá fazer isso, que ela jamais poderá fazer aquilo?”

O casal carrega Yuna para seu berço gigante, no quarto do andar de cima; o corpo dela se encurva elasticamente. Carregá-la pela casa está se tornando mais difícil, e por isso os Lee planejam se mudar da casa de três andares que compraram para viver mais perto do hospital e de seus laboratórios, a fim de facilitar a vida de Yuna.

Com uma vista deslumbrante para o monte St. Helen’s, é uma casa construída para otimistas, para aqueles que querem ver além do horizonte.



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